Designer-Opiat lindert Schmerzen ohne Atemdepression und Abhängigkeit

 

San Francisco – Kann die schmerzlindernde Wirkung von Opiaten von den Nebenwirkungen wie Atemdepression und Obstipation und der Suchterzeugung getrennt werden? Einem US-Forscherteam ist dies (mit deutscher Unterstützung) möglicherweise gelungen. In Nature (2016; doi: 10.1038/nature19112) berichten sie, dass das am Computer entworfene Molekül PZM21 bei Mäusen die gewünschte Wirkung erzielte.

Die Vorraussetzungen für die Entwicklung von PZM21 wurden in den 90er Jahren gelegt. Damals wurden die Gene für die drei Opiat-Rezeptoren mu, delta und kappa entdeckt. Experimente an Mäusen ergaben damals, das die Schmerzlinderung von Opiaten vor allem über die mu-Rezeptoren vermittelt wurden. Allerdings werden auch die Nebenwirkungen und die Abhängigkeit über die mu-Rezeptoren vermittelt.

Es galt deshalb zunächst als unmöglich, Wirkung und Nebenwirkung voneinander zu trennen. Dann wurde entdeckt, dass die Signalwege für die Schmerzlinderung und die Nebenwirkung unterschiedlich sind. Die Schmerzlinderung wird über ein G-Protein weitergeleitet, das mit dem mu-Rezeptor gekoppelt ist, während die Nebenwirkungen über beta-Arrestin vermittelt werden. Damit wurde es theoretisch möglich, nach Substanzen zu suchen, die am mu-Rezeptor binden, aber nur einen der beiden Signalwege aktivieren.

Diese Suche erfolgt heute am Computer mittels „molecular docking“. Die Forscher füttern ihre Rechner mit den drei-dimensionalen Daten des Mu-Rezeptors und verschiedener Moleküle. Die Software prüft, ob die beiden Teile zusammen passen und welche Auswirkungen dies vermutlich auf das G-Protein oder beta-Arrestin hat. Inner­halb kürzester Zeit prüften die Forscher drei Millionen unterschiedliche Moleküle auf ihre „Paarungsbereitschaft“ in jeweils mehr als eine Million Stellungen.

2.500 Moleküle prüfte das Team um Brian Shoichet von der Universität von San Francisco dann noch einmal mit „eigenen Augen“ am Bildschirm. Am Ende blieben 23 Kandidaten übrig, die die Forscher dann dem Chemiker Peter Gmeiner von der Universität Erlangen schickten, der den letzten Schliff an das Molekül legte. Die chemische Effizienz des Moleküls wurde laut den Forschern um den Faktor 1.000 gesteigert. Herausgekommen ist das Molekül PZM21, ein potenter Aktivator des G-Proteins, der nur minimale Auswirkungen auf beta-Arrestin zeigt.

Dieses Molekül wurde bereits an Mäusen getestet. Es erzielte eine ähnlich starke schmerzlindernde Wirkung wie Morphin, die sogar länger anhielt als bei dem natürlichen Schmerzmittel. Die Nebenwirkungen waren dagegen weitaus geringer. Die Obstipation, unter der viele Patienten unter einer Opiat-Therapie leiden, war deutlich abgemildert und die Atemdepression kaum stärker als mit einem Placebo. In einem Test zeigten die Tiere keine Neigung, sich bevorzugt in einem Raum aufzuhalten, in der sie PZM21 erhalten. Dies könnte bedeuten, dass PZM21 nicht über die sucht-erregende Wirkung von anderen Opiaten verfügt.

Sollten sich die Ergebnisse in weiteren Tests bestätigen und das Mittel sich als sicher und verträglich erweisen, könnte es kaum zu einem geeigneteren Zeitpunkt auf den Markt kommen. Die leichtfertige Verordnung von Opioiden hat in den USA viele Patienten anhängig von Schmerzmitteln gemacht, deren Überdosierung im Jahr 2014 für 28.000 Todesfälle verantwortlich war.

Quelle aerzteblatt.de

 

Zusatzbetrag zur Forschung

Internationales Forscherteam entwickelt neuartiges Schmerzmittel, das weder Abhängigkeit noch Atemstillstand auslöst

Ein internationales Forscherteam mit Beteiligung der FAU hat ein neues Opioid-Schmerzmittel entwickelt. Das Besondere: Das neue Analgetikum scheint kaum schwerwiegende Nebenwirkungen zu verursachen. Bisher wurde der Wirkstoff erfolgreich in Modellversuchen getestet. Ihre Ergebnisse haben die Wissenschaftler jetzt im renommierten Fachmagazin Nature veröffentlicht.

 

3D-Strukturenmodell des neuartigen Analgetikums PZM21 (blau mit rot und gelb) gebunden an den μ-Opioidrezeptor (grün), der für seine Wirkung verantwortlich ist. (Grafik: FAU/Jonas Kaindl)

 

3D-Strukturenmodell des neuartigen Analgetikums PZM21 (blau mit rot und gelb) gebunden an den μ-Opioidrezeptor (grün), der für seine Wirkung verantwortlich ist. (Grafik: FAU/Jonas Kaindl)

 

3D-Strukturenmodell des neuartigen Analgetikums PZM21 (blau mit rot und gelb) gebunden an den μ-Opioidrezeptor (grün), der für seine Wirkung verantwortlich ist. (Grafik: FAU/Jonas Kaindl)Opiate gehören zu den wichtigsten Medikamenten: Sie werden zur Linderung schwerer Schmerzen eingesetzt und sind deshalb für die Gesellschaft von unschätzbarem Wert. Gleichzeitig haben sie schlimme Nebenwirkungen. Jährlich sterben tausende Menschen an den Folgen von Abhängigkeit und Atemstillstand – ausgelöst durch Opiate. Pharmazeutische Chemiker weltweit forschen daher seit Jahren an der Entwicklung neuartiger Analgetika, die ohne diese negativen Folgen funktionieren.

 
Die bisherigen Studien beschränkten sich jedoch darauf, die klassischen Opiate zu optimieren. Die Entwicklung eines völlig neuen Schmerzmittels ist nun einem internationalen Team der FAU, der Stanford University, der University of California, San Francisco (UCSF) und der University of North Carolina (UNC) gelungen. Im Modellversuch konnten die Forscher nachweisen, dass ihr neuer Wirkstoff PZM21, der keinerlei chemische Ähnlichkeit mit den bisherigen Opiaten besitzt, genauso effektiv wie Morphin Schmerzen lindert. Atemdepression, also eine Verlangsamung der Atmung, sowie Abhängigkeit konnten hingegen nicht nachgewiesen werden. Im Rahmen der weiteren Entwicklung soll untersucht werden, ob ähnlich hoffnungsvolle Ergebnisse auch beim Menschen erzielt werden können.

Internationale Teamarbeit

Um den maßgeschneiderten Wirkstoff zu entwickeln, nutzten die Wissenschaftler die erst kürzlich entdeckte Struktur des sogenannten μ-Opioidrezeptors, dem wichtigsten Angriffspunkt für starke Schmerzmittel auf Opiatbasis. Diese wurde von der Arbeitsgruppe um den Nobelpreisträger und Stanford-Professor Brian Kobilka unter Beteiligung von FAU-Professor Peter Gmeiner, Lehrstuhl für Pharmazeutische Chemie, aufgeklärt (Pressemitteilung dazu: www.fau.de/2015/08/news/wissenschaft/ein-rezeptor-in-3d/) – beide arbeiteten nun an den neuen Ergebnissen maßgeblich mit.

Mit Hilfe des sogenannten Docking-Verfahrens berechnete die Arbeitsgruppe um Prof. Brian Shoichet von der UCSF zunächst an einem Hochleistungsrechner, welche von mehr als drei Millionen potenziellen Wirkstoffen am geeignetsten erscheinen, mit dem μ-Opioidrezeptor zu interagieren. Dies führte zu 23 Molekülen, die die Arbeitsgruppe von Prof. Bryan Roth an der University of North Carolina experimentell auf ihre Rezeptorbindung hin untersuchte, um einen vielversprechenden Treffer herauszufiltern.

Während starke Arzneistoffe in nanomolaren Konzentrationen am Rezeptor wirken – dies entspricht etwa der Konzentration eines gelösten Zuckerwürfels in einem Schwimmbecken –, erkennen Treffer aus computerunterstützten Docking-Prozessen, ihren Angriffspunkt nur in mikromolarer Konzentration. Die Molekülstruktur wurde deshalb von der FAU-Arbeitsgruppe um Professor Gmeiner so verändert, dass sich ihre Wirksamkeit wesentlich erhöhte. Ihre Experimente führten schließlich zum hochaktiven Wirkstoffmolekül PZM21.

Ein funktionell selektiver Wirkstoff

„Interessanterweise handelt es sich bei PZM21 um einen funktionell selektiven Wirkstoff. Er ist in der Lage sogenannte G-Proteine, die mit dem Rezeptor in Wechselwirkung stehen, zu aktivieren, nicht jedoch das Signalmolekül ß-Arrestin, das für die Opioid-typischen Nebenwirkungen verantwortlich ist“, erklärt Gmeiner. Die Doktorandin Daniela Dengler und die promovierten Wissenschaftler Viachaslau Bernat, Stefan Löber, Harald Hübner und Ralf Kling konnten zusätzlich durch sogenannte Struktur-Wirkungs-Untersuchungen und Molekular-Dynamic-Simulationen die Bindungsposition von PZM21 im Rezeptor bestimmen – eine Erkenntnis, die für die Übertragung des Prinzips der funktionellen Selektivität auf andere pharmazeutisch relevante G-Protein gekoppelte Rezeptoren wichtig ist. Das Ziel soll auch hier die Entwicklung neuartiger Arzneistoffkandidaten ohne Nebenwirkungen sein.

Vielfältige Untersuchungen der pharmakologischen Arbeitsgruppen zeigten schließlich in vitro und im Tiermodell das gewünschte Ergebnis: starke schmerzreduzierende Eigenschaften, jedoch keine Anzeichen für Atemstillstand oder suchttypisches Verhalten sowie kaum Verstopfung – eine weitere Nebenwirkung unter der Schmerzpatienten oft leiden.

Mit dabei: Nobelpreisträger Kobilka von der Standford University

„Dieser vielversprechende Medikamentenansatz wurde durch eine sehr intensive interdisziplinäre, interkontinentale Kombination von computerbasierten Wirkstoffscreening, pharmazeutischer Chemie sowie durch umfassende vorklinische Untersuchungen ermöglicht“, sagt Nobelpreisträger Kobilka von der Standford University. „Hätte man nur einen dieser Mitglieder weggelassen, hätte es nicht funktioniert. Ohne Kobilkas Struktur, unserer Rechenleistung, Roths Pharmakologie und Gmeiners Fähigkeit, ein Atom genau da zu platzieren, wo man es haben möchte, wäre diese Entdeckung niemals möglich gewesen“, ergänzt Prof. Brian Shoichet, Professor für Pharmazeutische Chemie an der UCSF. „Diese internationale Forschergruppe hat durchaus das Potenzial, weitere grundlegende Fragen der Pharmaforschung zu beantworten“, sagt Prof. Peter Gmeiner abschließend.

Um den Wirkstoff tatsächlich als Medikament auf den Markt zu bringen, sind noch viele ausführliche Experimente und klinische Studien notwendig. Um PZM21 – oder einen davon abgeleiteten Wirkstoff – als potenzielles Schmerzmittel mit geringen Nebenwirkungen weiterzuentwickeln, haben Prof. Gmeiner und seine Kollegen gemeinsam die Firma Epiodyne Inc. gegründet.

Weitere Informationen:
Prof. Dr. Peter Gmeiner
Tel.: 09131/85-24116
peter.gmeiner@fau.de

Quelle: Friedrich-Alexander Universität Erlangen/ Nürnberg