Tiergifte: Bis(s) zur Heilung

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Tiergifte sollen Gegner abschrecken, lähmen oder töten. Immer häufiger entdecken Forscher jedoch, dass das Gift von Schlangen, Skorpionen oder Spinnen auch Krankheiten heilen kann und dabei noch lukrativ ist. Captopril und das Antidiabetikum Exenatid haben es vorgemacht.

Weltweit existieren mehr als 100.000 Gifttiere. Jedes einzelne Tiergift enthält eine Kombination aus bis zu 500 Toxinen. Diese binden spezifisch an bestimmte Rezeptoren beispielsweise des Herzens oder Nervensystems und können so ihre Beute innerhalb weniger Minuten töten. Doch die Toxine können noch mehr: In niedriger Dosierung wirken einzelne Bestandteile der Tiergifte als Antidiabetikum oder gegen Bluthochdruck und Krebs.

Häufig binden sie an Schlüsselmoleküle in den menschlichen Zellen und verändern die physiologischen Abläufe, die durch die Erkrankung gestört wurde. Patienten mit hartnäckigen Schmerzen oder anderen neurologischen Beschwerden benötigen zum Beispiel Medikamente, die das Neuronenfeuer aufhalten. Dies gelingt mit neurotoxischem Schlangen- oder Spinnengift. Durch kleine Veränderung in der chemischen Zusammensetzung oder eine angepasste Dosis wird das Gift in ein Arzneimittel verwandelt. Diesen Vorgang des Untersuchens von lebenden Organismen insbesondere für pharmazeutische Zwecke sowie der anschließenden chemischen Modifikationen wird als Bioprospektion bezeichnet.

Mit Schlangengift gegen Hypertonie

Etwa ein halbes Dutzend Medikamente wurden bereits aus Schlangengift entwickelt und zugelassen. Einer der Ersten war Captopril. Dieser ACE-Hemmer blockiert das Angiotensin Converting Enzym im Renin-Angiotensin-Aldosteron-System. Er senkt den Blutdruck, hilft bei Herzschwäche und reduziert das Herzinfarkt- sowie Schlaganfall-Risiko. Als Vorlage für die Entwicklung diente das Peptid BPP5a („Bradykinin potenzierendes Peptid”), das in dem Gift der Jararaca-Lanzenotter (Bothrops jararaca), einer brasilianischen Schlangenart, enthalten ist. BPP5a selbst eignete sich nicht als Arzneimittel, da es sehr schnell abgebaut wird. Mithilfe einiger Modifikationen konnten Wissenschaftler jedoch die Wirkdauer verlängern. Entwickelt wurde der Blutdrucksenker bereits in den 1970er Jahre. Seit seiner Einführung im Jahr 1981 rettete Captopril wahrscheinlich mehr Menschen das Leben als durch das Gift der Jararaca-Lanzenotter und andere Vipern in den letzten Jahrhunderten gestorben sind. Der Erfolg des Blutdrucksenkers ebnete den Weg für weitere Bioprospektionen.

Diabetesmittel aus Monsterspeichel

Das Gila-Monster, auch unter dem Namen Gilatier oder Gila-Krustenechse (Heloderma suspectum) bekannt, lebt in den Trockengebieten des südwestlichen Nordamerikas. Obwohl es sehr schwerfällig wirkt, kann es blitzschnell zubeißen. Sein Gift wird nicht wie bei Schlangen durch Hohlzähne injiziert, sondern durch Kaubewegungen einmassiert. In dem verabreichten Giftcocktail ist unter anderem ein Polypeptid mit dem Namen Exendin-4 enthalten. Entdeckt wurde das Molekül bereits in den frühen 1990er Jahren von dem New Yorker Endokrinologen John Eng. Er entwickelte auch eine synthetische Version des Stoffes, Exenatid, und verkaufte diesen an die Firma Amylin. In Deutschland ist das Arzneimittel seit 2007 unter dem Namen Byetta® auf dem Markt erhältlich.

Exenatid war das erste Medikament aus der Klasse der Inkretin-Mimetika. Substanzen dieser Klasse ahmen das im Darm gebildete, körpereigene Inkretin Glucagon-Like-Peptide 1 (GLP-1) nach. GLP-1 wird nach dem Essen vom Darm freigesetzt. Es bindet an den GLP-1-Rezeptor und regt die Freisetzung des Insulins aus den Betazellen an. Zudem senkt GLP-1 den Glucagonspiegel, verzögert die Magenentleerung und hemmt das Hunger- und Durstgefühl.

Für die Verwendung als Arzneistoff ist das körpereigene Inkretin nicht geeignet, da es innerhalb weniger Minuten von dem Enzym Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) abgebaut wird. Das synthetische Hormon Exenatid dagegen ist über Stunden aktiv. Ein weiterer Vorteil ist, dass es – im Gegensatz zu Insulininjektionen – glukoseunabhängig wirkt. Es setzt Insulin nur bei hohem Blutzucker frei, wodurch unbeabsichtigte Hypoglykämien verhindert werden. Exendin-4 wirkt jedoch nicht nur auf den Pankreas, sondern stimuliert das Wachstum der Neuronen und verhindert, dass ausgereifte Neuronen absterben.
Daher starteten Wissenschaftler des National Institute on Aging, Vereinigte Staaten im Jahr 2012 eine klinische Studie, um die Wirkung von Exendin-4 auf Menschen, die an Alzheimer in einem frühen Stadium oder unter einer milden kognitiven Beeinträchtigung leiden, zu untersuchen.
Der Erfolg von Exenatid löste unter den Arzneimittelhersteller einen regelrechten Wettkampf aus. In Deutschland wurde 2009 Liraglutid von Novo Nordisk zugelassen. Allein im ersten Jahr brachte das Medikament dem Unternehmen mehr als eine Milliarde Dollar ein. Zwei Jahre später wurde eine neue Formulierung des Antidiabetikums Exenatid unter dem Namen Bydureon zugelassen.
Exenatid ist bei dieser Formulierung in Mikrosphären verkapselt, die aus einem biologisch abbaubaren Polymer bestehen. Das Arzneimittel muss nur einmal in der Woche anstatt täglich subkutan injiziert werden. Allerdings gilt auch bei diesen Medikamenten: Keine Wirkung ohne Nebenwirkung. Im Jahr 2013 gab die FDA bekannt, dass Inkretin-Mimetika das Risiko einer Bauchspeicheldrüsenentzündung erhöhen sowie präkanzeröse Zellveränderungen fördern kann.

Skorpiongift in Phase-I

Neben Bluthochdruck und Diabetes können Tiergifte auch in der Krebstherapie eingesetzt werden. Die Substanz mit dem Namen BLZ-100 zum Beispiel besteht aus einem Optid und dem fluoreszierenden Farbstoff Indocyaningrün. Der Begriff „Optid“ steht für ein optimiertes Peptid. Im Falle von BLZ-100 wurde der Wirkstoff Chlorotoxin optimiert. Dieses kleine Peptid besteht aus 36 Aminosäuren und wurde in dem Gift eines der giftigsten Skorpione der Welt, dem Gelben Mittelmeerskorpion (Leirus quinquestriatus), entdeckt.
BLZ-100 hemmt spezifisch bestimmte spannungsabhängige Chloridionenkanäle, die in Krebszellen wie Gliomen, Melanomen, Neuroblastomen oder Medulloblastomen verstärkt vorkommen. Benötigt werden diese, um unter anderem die Erregbarkeit zu steuern und die Homöostase und den Säure-Base-Haushalt aufrecht zu erhalten. Zudem sind sie für die Immunantwort, Proliferation, Differenzierung, Invasion und Migration der Krebszellen wichtig. Die Krebszellen mit BLZ-100 sind dann aufgrund des Farbstoffes für den Arzt sichtbar. Dadurch können Tumore besser aufgefunden und entfernt werden. Seit letztem Jahr wird BLZ-100 an Kindern und jungen Erwachsenen mit Gehirn- und Hauttumoren in einer Phase-I-Studie getestet.

Seeanemone, Spinnen und Tausendfüßler mit Potenzial

Doch nicht nur Schlangen oder Skorpione kommen als Wirkstofflieferanten infrage, sondern auch See-Anemonen. Der Wirkstoff Dalazatide, früher ShK-186, ahmt ein Peptid nach, das aus dem Gift der karibischen Sonnenanemone (Stichodactyla helianthus) isoliert wurde.
Dalazatide unterdrückt nicht das komplette Immunsystem, sondern blockiert nur die Effektor-Gedächtnis-T-Zellen, eine Untergruppe der T-Zellen, die Ursache vieler Autoimmunerkrankungen sind. Getestet wurde die Substanz bereits in einer Phase I B Studie an 24 Patienten mit Schuppenflechte.
Und damit nicht genug: Ein Protein im Gift der Vogelspinne könnte zur Behandlung der Muskeldystrophie eingesetzt werden, Schmerzen könnten mit einem Bestandteil des Tausendfüßlergiftes gelindert und Potenzstörungen mit einem Toxin der brasilianischen Wanderspinne (Phoneutria nigriventer) [Paywall]  behandelt werden. Bienengift soll – last but not least – bei Krähenfüßen sogar besser wirken als Botox, wenn man dem südkoreanischen Biologen und dem Elle-Magazin glauben will.

Buchpublikation:
Venomous: How Earth’s Deadliest Creatures Mastered Biochemistry
Wilcox, C; Scientific American / Farrar, Straus and Giroux, ISBN 10: 0374283370, ISBN 13: 9780374283377 ; 2016

Quelle: DocCheck Silke Kerscher-Hack